Quando si valuta se un farmaco generico è equivalente a quello di riferimento, non basta controllare che contenga lo stesso principio attivo. Bisogna capire se il corpo lo assorbe allo stesso modo. Questo si chiama bioequivalenza. Negli ultimi anni, però, gli esperti si sono resi conto che gli studi tradizionali non rappresentavano bene la popolazione reale. Per decenni, i volontari erano quasi sempre uomini giovani e sani. Ma cosa succede se il farmaco lo prendono donne, anziani o persone con altre caratteristiche fisiologiche? La risposta non è solo etica: è scientifica e regolatoria.
Perché l’età e il sesso contano nella bioequivalenza
Il corpo di un uomo di 25 anni non elabora i farmaci come quello di una donna di 65 anni. La massa muscolare, il grasso corporeo, il funzionamento del fegato e dei reni cambiano con l’età e il sesso. Alcuni farmaci vengono metabolizzati più velocemente negli uomini, altri vengono assorbiti meglio nelle donne. Queste differenze non sono piccole: uno studio dell’Università di Toronto nel 2023 ha mostrato che per il 37% dei farmaci più comuni, la clearance (cioè la velocità con cui il corpo li elimina) è tra il 15% e il 22% più alta negli uomini rispetto alle donne.
Per esempio, il levoitiroxina, un farmaco usato per la tiroide, è prescritto al 63% a donne. Ma negli studi di bioequivalenza, spesso meno del 25% dei partecipanti sono donne. Se il farmaco generico viene testato solo su uomini, potrebbe sembrare equivalente… ma non funzionare altrettanto bene nelle pazienti reali. E questo non è un problema teorico: è successo. Studi hanno mostrato che donne con ipotiroidismo hanno avuto sintomi di sottodosaggio proprio perché i test di bioequivalenza non avevano considerato le differenze fisiologiche.
Cosa dicono le agenzie regolatorie
Le regole sono cambiate. L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) dal 2011 dice che i volontari possono essere di entrambi i sessi, ma non obbliga a un equilibrio. La FDA, invece, dal 2023 ha alzato il livello: se il farmaco è destinato a entrambi i sessi, bisogna includere proporzioni simili di uomini e donne. Non è più una raccomandazione: è un requisito. E se si vuole escludere un sesso, bisogna giustificarlo scientificamente.
Per l’età, la FDA richiede che negli studi per farmaci usati dagli anziani, almeno alcuni partecipanti abbiano più di 60 anni. L’EMA non impone un limite massimo, ma insiste che i volontari siano adulti sani (18+). In Brasile, l’ANVISA va oltre: i partecipanti devono essere tra i 18 e i 50 anni, non fumatori, e con un indice di massa corporea (IMC) tra 18,5 e 30. Queste differenze non sono accidentali: riflettono filosofie diverse. L’EMA vuole massimizzare la sensibilità per rilevare differenze tra formulazioni. La FDA vuole che lo studio rappresenti chi userà il farmaco.
La sfida della reclutamento
Teoricamente, è semplice: bilanciare uomini e donne. Nella pratica, è difficile. Le donne partecipano meno agli studi clinici. Per molte, i turni di lavoro, i figli, le responsabilità familiari rendono difficile aderire a protocolli rigidi. I centri di ricerca segnalano che reclutare donne aumenta i tempi di reclutamento del 40%. E i costi salgono del 20-30%.
Per questo, molti sponsor hanno evitato di bilanciare i sessi. Ma la FDA sta controllando. Tra il 2015 e il 2020, solo il 38% degli studi di bioequivalenza per farmaci generici ha raggiunto una rappresentanza femminile tra il 40% e il 60%. La media reale? Solo il 32%. Questo non è un problema di volontari: è un problema di progettazione. Se non si pianifica bene, non si ottiene il risultato.
Le soluzioni che funzionano
Non serve cambiare tutto. Basta fare meglio. Ecco cosa funziona:
- Randomizzazione stratificata: dividere i volontari in gruppi per sesso prima di assegnarli ai trattamenti. Così, anche se alcuni si ritirano, il bilanciamento rimane.
- Analisi dei sottogruppi: non basta misurare l’assorbimento totale. Bisogna analizzare separatamente uomini e donne. Se un farmaco ha un’assorbimento più lento nelle donne, lo si vede subito.
- Reclutamento mirato: alcune CRO (società di ricerca) ora usano campagne specifiche per donne: orari flessibili, trasporti, supporto per chi ha figli. Il 68% delle CRO lo fa già, secondo un sondaggio del 2022.
- Grandi campioni: studi con meno di 24 partecipanti sono rischiosi. Con pochi soggetti, un valore anomalo in una donna può far sembrare che ci sia una differenza di bioequivalenza, anche se non esiste. Con 36 o più, questi errori si compensano.
Un esempio reale: uno studio del 2017 con solo 14 partecipanti ha mostrato che gli uomini avevano un’assorbimento del 79% rispetto al farmaco originale, mentre le donne avevano il 95%. Sembrava che il generico non fosse equivalente negli uomini. Ma quando lo studio è stato ripetuto con 36 soggetti, la differenza è scomparsa. Il problema non era il farmaco: era il campione troppo piccolo.
Perché non basta dire "è un farmaco generico"
Un farmaco generico non è solo una copia chimica. È una copia fisiologica. Se non si testa su chi lo userà, si rischia di approvare un prodotto che funziona male per una parte della popolazione. E questo non è un dettaglio tecnico: è un rischio per la salute.
Le donne non sono uomini più piccoli. Gli anziani non sono giovani più lenti. I farmaci agiscono in modo diverso. E se non lo si misura, non lo si vede. La bioequivalenza non è un calcolo matematico in un laboratorio. È un’esperienza umana. E se non la si studia con persone reali, si fallisce l’obiettivo.
Il futuro: più dati, più equità
La strada è segnata. Nel 2024, l’EMA sta rivedendo le sue linee guida del 2010. Si aspetta un aggiornamento più vicino a quello della FDA. Anche in Canada e in Giappone si stanno muovendo nella stessa direzione. La prossima frontiera? Farmaci a indice terapeutico stretto - quelli dove anche piccole differenze di assorbimento possono causare effetti gravi, come anticoagulanti o farmaci antiepilettici. Per questi, potrebbero servire criteri di bioequivalenza separati per sesso.
La scienza sta dimostrando che le differenze di sesso non sono rumore: sono dati. E i dati non si ignorano. Chi progetta studi di bioequivalenza oggi deve pensare: chi userà questo farmaco? E chi ho incluso nello studio?
Non si tratta di fare di più. Si tratta di fare meglio. E questo è il nuovo standard.
Perché gli studi di bioequivalenza hanno sempre usato solo uomini giovani?
Per motivi storici e pratici. Negli anni ’70 e ’80, i ricercatori ritenevano che gli uomini giovani e sani avessero una farmacocinetica più stabile e meno variabile, rendendo più facile rilevare differenze tra formulazioni. Inoltre, c’era la paura di effetti collaterali su donne in età fertile, specialmente se i farmaci potevano avere effetti teratogeni. Questo approccio si è consolidato, anche se non era scientificamente giustificato. Oggi sappiamo che queste scelte hanno creato un vuoto di dati per la maggior parte della popolazione.
È possibile usare un solo sesso nello studio se il farmaco è usato da entrambi?
Sì, ma solo con una giustificazione scientifica solida. La FDA richiede che questa giustificazione sia basata su dati precedenti, come differenze farmacocinetiche documentate o meccanismi d’azione che agiscono in modo diverso tra i sessi. Senza questa prova, l’agenzia rigetterà l’applicazione. L’obiettivo non è escludere, ma assicurare che l’esclusione non comprometta la sicurezza o l’efficacia.
I farmaci generici sono meno efficaci per le donne?
Non è il generico in sé, ma lo studio che lo ha approvato. Se lo studio è stato fatto solo su uomini, non si sa se funziona altrettanto bene nelle donne. Alcuni farmaci, come quelli per la tiroide o la depressione, mostrano differenze di assorbimento tra i sessi. In questi casi, un generico approvato su uomini potrebbe non raggiungere la concentrazione necessaria nel sangue delle donne. Non è una questione di qualità del farmaco, ma di come è stato testato.
Cosa cambia se uno studio include anziani?
Gli anziani hanno una funzione epatica e renale ridotta, una maggiore percentuale di grasso corporeo e spesso assumono più farmaci contemporaneamente. Questi fattori possono alterare l’assorbimento, la distribuzione e l’eliminazione del principio attivo. Se un farmaco per l’ipertensione o il diabete viene testato solo su giovani, potrebbe sembrare sicuro, ma negli anziani potrebbe accumularsi e causare tossicità. Includere persone over 60 rende lo studio più realistico e sicuro.
Perché non si usano sempre i pazienti reali invece dei volontari sani?
Per controllare meglio le variabili. Se un paziente ha altre malattie, assume altri farmaci o ha problemi di aderenza, non si sa se una differenza di assorbimento è dovuta alla formulazione o a questi fattori esterni. I volontari sani permettono di isolare l’effetto del farmaco. Ma questo non significa che si debbano escludere completamente i pazienti. Per alcuni farmaci, come quelli per malattie croniche, la FDA permette studi su pazienti stabili, purché non interferiscano con i risultati.
